Drª Denise Polato de Lima © 2003


Ketoconazol e Ácido Salicílico: Uma Associação Delicada

Essas duas substâncias Ketoconazol e Ácido Salicílico vêm sendo amplamente prescristas por Médicos Dermatologistas, associados numa preparação, pois o Ácido Salicílico além de ter a mesma ação queratolítica do Ketoconazol(atuando de maneira sinérgica),este também acentua e facilita a penetração e absorção do outro ativo.

Para nos familiarizarmos com essas substâncias, detalhamos suas principais características e propriedades:

Ketoconazol: Potente e antifúngico da família química imidazol

. Ações:
- Atividades queratolíticas, sobre as camadas córnea e epidérmica, e sobre o cabelo.
- Atividades farmacológicas como: antiinflamatório, sebostático, antiandrogênico, e efeitos antioxidantes com alguma influência sobre o metabolismo do Ácido Retinóico.

. Características Químicas[1]:
- Incompatível com ácidos, oxidantes e bases fortes
- pH de estabilidade próximo a 7
- Produtos de sua decomposição: emite odor característico de cloro [liberado de sua estrutura] [1]
- Praticamente insolúvel na água.
- São ácidos fracos que reagem com bases fortes para formar ânions.

. Reações adversas:
- Fotosensibilizante


Ácido Salicílico: Beta Hidroxiácido de ação queratolítica, acentua a penetração de outros ativos.

.Ações:
-Atividades farmacológicas: Produz descamação da camada córnea da pele, sem afetar a estrutura da epiderme, por dissolver a substância do cemento intercelular. A ação queratolítica causa a dilatação do epitélio cornificado, com posterior amolecimento, maceração e por fim a descamação.
-Sua administração em dermatologia é por via tópica, utilizada na remoção da queratina excessiva em desordens da pele hiperqueratínica (verrugas, diversas ictioses, queratoses palmaris plantaris, pitiríasese e psoríases).

.Características Químicas [2]:

-Incompatibiliddes: sais de ferro, éter nítroso, idiona, acetatos em geral. Possui incompatibilidades físicas com naftol, salol, cânfora, mentol, cloral hidratado, já que estas substâncias formam misturas líquidas ou pastosas.
- Solúvel em água, glicerol e levemente solúvel em álcool.
- Perda da cor na luz do sol.
- Volatização do ácido em calor acima de 50 graus..

. Objetivos:
1- Tendo em vista as principais propriedades físico-químicas destas duas substâncias, o objetivo de nosso trabalho foi tornar possível a sua associação em diferentes veículos, viabilizando a prescrição médica e melhorando o produt final. Sendo os veículos testados: Gel de Natrosol, Creme Lanette, Gel Alcoólico, Gel de Natrosol/Gel Alcoólico(1:1), Gel de Natrosol/Creme Lanette(1:1), Loção Lanette, Loção Hidroalcoólica e Solução Aquosa.

2- O trabalho foi executado de acordo com as normas estabelecidas pela GMP, tendo como prioridade a garantia de qualidade do produto final e permitindo assim, que o paciente disponha do melhor para a sua saúde e bem estar.

3- O tempo de validade, os cuidados especiais e as formulações possíveis foram determinadas e cuidadosamente certificadas. Todos os testes feitos foram com concentração de 2% dos princípios ativos, já que esta é a concentração habitual de prescrição dos médicos. Sendo realizado no total quatro experiências para esses testes.

. Metodologia:

. Primeira Experiência:
Ketoconazol...............................…............2%
Metabissulfito de Sódio...........….............0,3%
BHT ....................................…................0,5%
Óxido de Zinco..................…...................0,3%
Ácido salicílico...............…........................2%
EDTA .........................…........................0,3%
Creme Lanette ou gel de Natrozol qsp........15g

Técnica
. Triturar o Ketoconazol e o Óxido de zinco, adicionar q.s. de propilenoglicol, o Creme Lanette ou Gel de Natrozol e por último o Metabissulfito e o BHT.
. Triturar o Ácido Salicílico, adicionar q.s. de Propilenoglicol, o Creme ou Gel de Natrosol e por último o EDTA.
. Misturar as duas partes.

Composição do Creme Lanette: Cera Lanette, Miristato de Isopropila, Sorbitol, Conservantes, Água Deionizada.
Composição do Gel de Natrosol: Natrosol, Conservantes e Água Deionizada.

. Resultados Observados:
. Creme Lanette:
Tempo de validade: 3 meses
Observações: Não houve nenhuma alteração de cor, odor, consistência e pH (que se manteve em 3,5) durante esses três meses.
Porém, vale acrescentar que a adição de Óxido de Zinco na formulação é indispensável, já que nos proporcionou manter o creme em concentração fora da geladeira, à temperatura ambiente, o que antes não era possível devido a modificação de cor e alteração de pH(de 3,5 a 2,0) observados anteriormente, decorrente da substância Ketoconazol.
Em veículo creme portanto essa associação é possível, vale ressaltar que esta formulação é sensível e exige cuidados especiais como: Uso de estabilizadores e Óxido de Zinco[*], Manutenção em local fresco.

[*] Óxido de Zinco: Base de Lewis, doador de elétrons, que faz substituição eletrofílica no imidazol (que é o grupo responsável pela atividade farmacológica do Ketoconazol), de forma que protege a substância ativa de alterações como, reações de oxidação e alteração de cor (já que a posição que sofre ataque no anel imidazólico está impedida estericamente de sofrer qualquer reação). Além de ser um filtro físico, que impede a oxidação do Ketoconazol, formando filme protetor da substância.

[*] Gel de Natrosol: Observações: O pH da formulação se mantém na faixa de 4.0, porém observamos alterações críticas, como cheiro de cloro e a formação de uma pasta tipo "cola" de coloração rosa no fundo do pote. Estas alterações ocorrem em um prazo de 3 dias, ressaltando que a cor rosa só aparece 2 semanas depois.
Observamos que em veículo Gel de Natrosol essa associação não é viável.
Foi realizado um teste do atívo sem o Ácido Salicílico no mesmo veículo e observamos o mesmo tipo de alteração. Sabendo que o veículo Gel é composto em sua maior parte por água e sendo o Ketoconazol praticamente insolúvel nesta, deduzimos que a pasta correspondente à precipitação do Ketoconazol é dada pela coloração rosa apresentada, características dessas substância.

[*] Natrozol: Derivado de carboximetil celulose - Hidroxietil celulose, pH em solução aquosa 6,0 - 8,5.


. Segunda Experiência:

. Loção Lanette:
Composição de Loção Lanette: Cera Lanette, Miristato de Isopropila, Sorbitol, Conservantes, Água Deionizada. A fórmula e a técnica de preparo é a mesma utilizada na 1ª experiência, só mudando o veículo que é Loção Lanette.
Observações: A Loção não sofreu nenhuma alteração crítica (como odor de cloro característico da degradação do Ketoconazol, pH ou consistências alterados).
Concluímos que o uso desse veículo com esses ativos foram aprovados e a validade determinada e confirmada de 3 meses. Sendo possível nessa preparação a associação desses ativos.
Cuidados especiais: Uso de estabilizadores e óxido de zinco, manutenção em local fresco.

. Terceira Experiência:
Loção Hidroalcoólica/Soluçao Aquosa
Ketoconazol............................................ 2%
Metabissulfito de sódio...........................0,3%
BHT ......................................................0,5%
Loção Hidroalcoólica ou solução aquosa qsp 15ml
Essa experiência foi realizada para nos certificarmos da insolubilidade do Ketoconazol em água.

Observações: Foram observadas as mesmas alterações críticas que ocorrem no Gel de Natrosol, como formação de uma pasta tipo "cola" de coloração rosa no fundo do vidro e odor característico de cloro.
Concluímos que esses dois veículos não permitem a incorporação do ativo Ketoconazol, isso devido a sua insolubilidade em água . Confirmamos, assim, que o Ketoconazol, sofre alteração mais acelerada em meio aquoso.


. Quarta Experiência:
A experiência descrita a seguir, foi realizada nesses veículos com o objetivo de permitir a possibilidade da associação desses dois ativos, num veículo mais suave, menos graxo que o creme lanette, dando a possibilidade de escolha ao médico na hora da prescrição.

Gel Natrosol/Creme Lanette (1:1)
A fórmula e a técnica de preparo é a mesma utilizada na 1ª experiência, só mudando o veículo que é o Gel de Natrosol/Creme Lanette(1:1).
Observações: Não houve nenhuma alteração de cor, odor, consistência e pH (que se manteve estável).
Tempo de validader 3 meses.

Em veículo Gel de Natrosol/Creme Lanette (1:1), as associação do Ketoconazol e Ácido salicílico foi possível, isso se deve a dois fatores importanters: a estabilidade do veículo que se manteve mesmo em pH ácido (3,5), e a facilidade de incorporação do Ketoconazol em Creme Lanette (que é uma emulsão O/A), que torna viável a formulação com a maior dispersão desse ativo ( o que antes não era possível no Gel de Natrosol puro, devido a sua insolubilidade). Esse resultado foi importantíssimo e satisfatório, pois dá uma alternativa de escolha ao médico na prescriçao para pacientes que possuem pele oleosa.
Vale ressaltar que esta formulação é sensível e possui cuidados especiais como: Uso de Estabilizadores, Óxido de Zinco, Conservação em Geladeira (isto porque a formulação, neste caso é mais sensível que em veículo Creme Lanette; mesmo levando óxido de zinco na composição o gel natrosol por ter maior parte de sua composição água , inviabiliza a fórmula com Ketoconazol).

Importante: Não foi realizado nenhuma experiência com Gel de Carbopol puro e Gel de Carbopol/Creme Lanette (1:1) pelas seguintes razões:
- A formulação não se manteria estável, haveria uma considerável queda de viscosidade do gel devido ao carbopol(*). Isso porque o Carbopol, forma géis aquosos que neutralizados são mais viscosos em pH entre 6 a 11, e essa viscosidade diminui bastante se o pH for menor que 3 e mais que 12. Com a adição de Ácido Salicílico na formulação, o pH se tornaria mais ácido, dimunuindo assim a viscosidade do gel, "quebrando-o", tornando inviável o uso desses veículos.

(*) Carbopol: São polímeros de ácidos acrílicos, que nessecitam de neutralização para formar géis, (pH em solução aquosa a 1% - 2,5 - 3,0).

. Gel Alcoólico:
Ketoconazol.................................. 2%
Metabissulfito de Sódio................0,3%
BHT................................….........0,5%
Gel Alcoólico qsp..........................15g

Esse veículo foi testado com o objetivo de tornar possível a incorporação do Ketoconazol em gel. Sabendo que o ativo é insolúvel em água tentamos reverter esse problema, fazendo um gel no qual a maior parte de sua composição não fosse em água e sim em álcool.

. Composição do Gel Alcoólico: Carbopol 934, Álcool Etílico, Trietolamina, Água Deionizada.
Observamos mudanças críticas como a separação das fases(sólido/líquido). Sendo que após uma semana a parte sólida no fundo do pote ficou com cor rosa , mostrando que não houve incorporação do Ketoconazol nesse veículo. Demonstrando assim, uma insolubilidade do grupo imidazol com álcool ea inviabilidade do uso deste veículo como alternativa de prescrição.

. Gel de Natrosol/Gel Alcoólico (1:1)
Ketoconazol ........................................ 2%
Metabisslfito de Sódio.........................0,3%
BHT....................................................0,5%
Gel de Natrosol/ Gel Alcoólico qsp.........15g.

Misturamos os dois veículos para nos assegurarmos da possibilidade ou não do uso do veículo gel alcoólico na preparação.
Observamos as mesmas alterações críticas da experiência com o gel de natrosol: formação de pasta tipo "cola" no fundo do pote e odor característico de cloro, porém não houve diminuição da viscosidade do veículo e separação das fases, como também não houve mudança de cor (rosa no fundo do pote).
Concluímos que o Gel de Natrosol não é compatível com Ketoconazol, devido a insolubilidade deste em água, e o gel alcoólico também não segura o ativo devido a insolubilidade deste em álcool.


. Conclusões:
1- Verificamos a insolubilidade do Ketoconazol em água e álcool, o que impossibilita a incorporação deste, em veículos cuja maior parte da composição seja água ou ácool. O fato do ativo não incorporar em formações com tal composição (água e álcool), torna a substância mais exposta e suscetível a oxidações e reações com o Ácido Salicílico.
2- Apesar das dificuldades de associação do Ketoconazol com Ácido Salicílico, esta é viável em Creme ou Loção Lanette e Gel de Natrosol/Creme Lanette (1:1) - Estes veículos contêm álcoois graxos, que facilita a incorporação do Ketoconazol.
3- Apesar da associação destes ser viável nestes veículos (Creme e Loção, Gel de Natrosol/Creme Lanette (1:1)), é importante ressaltar que a formulação é sensível e exige cuidados especiais como: Uso de estabilizadores e óxido de zinco, manutenção em local fresco e conservação em geladeira para Gel Natrosol/Creme Lanette.
4- Importante: O uso de Óxido de Zinco foi indispensável, por ser este uma base de Lewis e fazer substituição eletrofílica no anel imidazólico do Ketoconazol (que é o grupo responsável pela ação farmacológica do fármaco) de forma a proteger estericamente a posiçao N-orto de sofrer adições. Portanto o Óxido protege a substância de sofrer reações de oxidação, tanto por ser um bloqueador da posição N-orto, como também por agir como filtro protetor do ativo (que assim ficará ileso de sofrer oxidação e alteração de cor pela luz, ou pelo Ácido Salicílico).
5- A formulação padrão deve ter veículo base Creme ou Loção Lanette quando o interesse do médico for uma formulação mais graxa (no caso para pacientes com pele normal, seca e mista) e Gel de Natrosol/Creme Lanette (1:1)- quando se desejar recomendar uma mais suave (no caso para pacientes que possuem pele oleosa).


A ausência de absorção sistêmica, a ausência de uma resistência potencial, o efeito cutâneo retardado e prolongado e a baixa incidência de efeitos adversos são fatores chaves, que promovem a profilaxia e segurança efetiva na terapia de Dermatite Seborrêica e Caspa. Por estas razões o uso em Dermatologia da substância Ketoconazol é tão eficaz. Tal fato levou-nos ao desenvolvimento e conclusão desta pesquisa para tornar possível a sua associação com Ácido Salicílico.


O trabalho teve seu objetivo alcançado, viabilizando a prescrição médica, quando se desejar a associação destas duas substâncias, Ketoconazol e Ácido Salicílico.


A profilaxia e segurança efetiva na terapia de Dermatite Seborrêica e Caspa com o uso da substância Ketoconazol é amplamente conhecida. No sentido de enriquecer esta formulação, apresentamos a sugestão de fórmula abaixo descrita, baseada no trabalho publicado pela revista Anfarmag(Associação das Farmácias Magistrais), propondo sua associação com Ácido Salicílico.

Sugestão de fórmula:
Ketoconazol...............................…............2%
Metabissulfito de Sódio...........….............0,3%
BHT ....................................…................0,5%
Óxido de Zinco..................…...................0,3%
Ácido salicílico...............…........................2%
EDTA .........................…........................0,3%
Creme Lanette ou gel de Natrozol qsp........30g

Indicação: Sebostático e Queratolítico.
Uso: local 2x ao dia


. Referências:
1- United States Pharmacopecial Convention, Inc. Vol. 93
2- Virgilio, L; Incompatibilidades Medicamentosas; 295-296 2ª ed.; 1957
3- Martindale, The Extra Pharmacopeia; 326-1, 30ª ed.; 1993
4- Physicians Desk Reference; 412 e 1145, 46ª ed.+ 1992
5- G.E. Pérard; De De Doncker F. Odds; C. Michielsens; Ketoconazol 2% Shampoo: The Inpact of Pharmacology and Pharmacokinetics; Orlando-Flórida, American Academy of Dermatology, 1998.

***Reproduzido da Revista Anfarmag, de dezembro de 1998.